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天津肿瘤医院 挂号须知：

1、门诊病人可在网上预约（免挂号费）和到院挂号进行诊疗。

2、初诊患者可凭医保卡或身份证在导医台办理。

3、挂号当天有效，过期作废，不予退费。

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天津肿瘤医院 医生介绍

田然副主任医师

天津肿瘤医院 心内科

冠心病 2票

擅长：冠心病、心律失常、高血压、心力衰竭、心肌病及系统性疾病心脏受累等疾病的诊治。新冠感染后高血压，冠心病等慢性病的康复用药。

专业方向：心血管内科

主观疗效：暂无统计态度：暂无统计

在线问诊： 150元起预约挂号： 已开通

病友推荐度3.5

甄璟然主任医师副教授

天津肿瘤医院 妇科内分泌与生殖中心

卵巢囊肿 1票

擅长：妇科内分泌，包括不孕不育和试管婴儿、月经紊乱和多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、绝经相关疾病、性激素补充治疗等。

专业方向：妇科内分泌

主观疗效：暂无统计态度：暂无统计

在线问诊： 188元起预约挂号： 未开通

病友推荐度3.6

hanG。reXuECn.cOM

天津肿瘤医院 专家就诊

出诊时间	门诊类型	参考挂号费	操作
2023-09-1 周五 上午	专家门诊	挂号费30元	立即预约
2023-09-1 周五 上午	专家门诊	挂号费30元	立即预约
2023-09-1 周五 上午	专家门诊	以医院挂号费为准	未开始放号 05月23日 13:00放号

病情描述：

外阴长了个皮赘

提示：线上咨询不能代替面诊，医生建议仅供参考!

答咨询实录

魏玉华 副主任医师

济南市中西医结合医院 妇产科

有可能是皮肤增生引起的

hanG。reXuECn.cOM

什么意思

我现在很怕 医生

方便发个图片过来看看吗？

这样好吗

隐私部位

建议去医院检查一下确诊具体的原因

怎么都是这句话

我就是害怕所以才问你

是不是严重

不检查是不能确诊疾病的

hanG。reXuECn.cOM

我只是长了一个包

没有什么啊

有可能是炎症引起的

那很严重吗

会不会自己好

不严重

会自己好吗

不检查不能确诊具体的原因

图片看的话 能看的出码

只能说个大概，不能确诊

那我现在发可以吗

可以

大概就是这样

很严重吗

看不清楚，建议去医院检查

那大概是什么

有可能是炎症刺激引起的

那要怎么

处理

或者他自己会好吗

最好是去医院检查，确诊疾病后再采取对症治疗

那会不会自己好

自己好的几率不大

可不是就长了一个小包吗

建议去医院检查确诊具体原因

天津肿瘤医院 患者评论

☞1.

由于自己精索静脉曲张，所以一直在四处求医，但都没什么效果，后来一个朋友告诉我白文俊教授在天津肿瘤医院 出诊挺不错的，让我去试试，我就挂了白文俊教授的号，白文俊教授不仅人好，医术也很高超，治好了我的病，非常感谢白教授，感谢天津肿瘤医院 。

☞2.

医生医术精湛，认真回答我们提出的问题，站在病患的角度上考虑，不会让我们做多余的检查，是实实在在的好医生，让我们感到非常踏实。

☞4.

孩子很小就让施大夫看，手术后一直不错，施大夫和蔼的态度，慈祥的笑容还有高尚的职业道德是我所敬佩的。感谢施大夫让我很孩子能重见到光明。谢谢。

☞5.

谢谢范医生利用自己的空闲时间仍然再为小宝宝们服务，范医生细心的指导我们，专业的分析病情，希望小宝按照你给的方法能够矫正一下

☞6.

结婚后一直怀不上宝宝，经过朋友推荐，慕名来找袁亦铭教授看诊，结果是精索静脉曲张，通过手术治疗的，整个过程袁亦铭教授都很细致，特别认真负责，技术也好，特别感谢

☞7.

感谢医生们的妙手回春之术，给了我女儿第二次生命。此前多次找甲主任询问女儿的病情，甲主任为人亲切，平易近人，做事十分用心，医术也很了得，给了我们很大的安慰，感谢甲主任，感谢主任那高超的医术，更感谢那颗高尚的以治病救人为己任的医者之心，祝甲主任工作顺利，万事如意!

☞9.

服务好，介绍详细，热情。谢谢!

☞10.

姚医生您对工作尽职尽责，一丝不苟，对医术精益求精，对病人就像家人一样，我从内心真的感谢您，我没有什么可以给你的，但我把感激之心留在这里。

☞11.

洪医生把我从死亡线上救回，无以回报，教导我要乐观面对我的人生。

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额头有青筋预示什么病

解答医生：

王秀莲副主任医师潍坊市人民医院

擅长:腹痛、结肠炎、胃癌、十二指肠溃疡、克罗恩病、肠粘连、...

已帮助255140人

有用(50)向TA提问

青筋其实不是筋，而是血管。正常情况下，它应该是看不清楚的，可一旦静脉血液回流受阻，压力增高，它就会在皮肤表面凸起，甚至出现扭曲变色等现象。中医专家认为，无论人体哪个部位的青筋出现异常，都是身体报警的信号，它反映人体可能出现了痰、湿、瘀、毒等积滞不能排泄出体外的病症。头部青筋、血压不稳多中风。当太阳穴青筋凸起时，往往提示头晕，头痛；当太阳穴青筋凸起，扭曲时，表示脑动脉硬化；紫黑时，则易中风。

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尿素高的原因是什么

血液尿素氮正常值为小于7.5mmol/l。若尿素氮指标偏高，可能由于消耗性疾病、脱水或者进食高蛋白饮食、消化道出血等原因导致，在治疗原发疾病后，尿素氮即可转为正常。

若尿素氮持续增高，并伴有肌酐等肾功能指标的增高，需要警惕是否存在肾功能衰竭。肾功能衰结可能还伴有少尿、水钠潴留、水电解质平衡紊乱以及消化道症状，如恶心，呕吐，造血系统症状，导致的贫血等，对导致肾功能衰竭的病因进一步的检查，以制定相应的治疗方案。

相较于单克隆抗体，双特异抗体的ADA的产生是多方面的因素，包括抗体本身的序列，特别是经过工程化改造的序列，双抗的结构，抗体结合的靶点，以及抗体与靶点形成的复合物，双抗的MOA。

在前面的文章中，我们介绍了强生开发的PSMA/CD3双特异抗体JNJ-，该临床采用了和血液瘤双抗类似的策略，但是血液瘤不同的是，该双特异抗体在临床多数患者中产生了ADA，而且ADA的产生在一定程度上影响了药物的暴露，并影响了药物的疗效，因此，该药物基本上已经停止开发。当然，临床中因为ADA原因而停止开发的双抗除JNJ-外，礼来的靶向TIM-3/PD-L1的双抗LY同样因为免疫原性暂停临床开发。那么，对于双特异抗体，到底哪些因素影响了ADA的产生呢？

1产品相关因素

1）基于序列的风险及T细胞表位

BsAbs 通常通过改造抗体的序列被设计成新颖的结构形式，这可能会导致新抗原的产生，或暴露潜在免疫表位，进而导致免疫原性的发生。另外，如果分子包括与自身内源分子 (如细胞因子、激素、TCR 或生长因子) 序列或结构相似的非 Mab 功能域，则可能产生中和抗体 ( Nabs),这些抗体与内源分子交叉反应，导致该分子或其功能丧失。目前，临床前开发期基于T细胞依赖的免疫原性风险评估工具主要是基于计算机的模拟和体外T细胞试验。

计算机的模拟主要是评估抗体分子的基本氨基酸序列对主要组织相容性复合物 (MHC) II的亲和力。评估仅基于分子的氨基酸序列，不考虑分子的结构表位和其他可能有助于免疫原性的因素。这种方法往往过于预测。因此，模拟结果与临床免疫原性之间的相关性并不是特别理想。当然，计算机模拟主要的用处还是在于候选分子的确定方面，其可以从众多的候选分子中挑选免疫原性相对较小的分子。

体外T细胞试验通过评估药用蛋白质分子的T细胞反应率和幅度，以评估序列的免疫原性风险。该方法是使用一组代表全球HLA抗原频率分布的志愿者PBMC进行检测，被测试分子与每个志愿者的 PBMCs 孵育，随后进行 T 细胞增殖或细胞因子测量。对于具有免疫调节活性或 靶向PBMCs分子，应考虑使用树突状细胞 (DC):CD4+ T 细胞增殖试验。在该试验中，测试分子首先与 DCs 孵育，然后与自源性 CD4+ T 细胞共培养，随后进行T细胞增殖检测。

此外，基于抗体氨基酸序列评估的体外工具还包括 DC 内吞试验、液相色谱/质谱法 MHC 相关的肽组学试验 (MAPPs) 试验、肽/HLA 结合试验和肽 T 细胞激活/重刺激试验。这些试验可能有助于补充 PBMC 和 DC:CD4+ T 细胞试验，特别是在BsAb的功能能够干扰T细胞增殖的情况下。然而，在进行相关实验检测前，应当了解相关实验的限制。使用体外试验的挑战在于其无法全面反应ADA，体内的ADA反应通常涉及多种细胞类型。而体外试验通常仅能评估T细胞依赖的ADA形成过程中的几步。新兴的技术，如淋巴器官系统和人源化小鼠模型，考虑了更广泛的免疫 系统成分，因此可能更适用于免疫原性评估。然而，这些工具通常成本高、耗时长，不太可能实现高通量检测，并且可能需要大量的专业技能来产生高质量的数据。

对于基于BsAb的肿瘤免疫治疗，由于其具有不同的结构和靶标，单独免疫原性检测可能限无法较准确的预测基于序列序列免疫原性风险。因此一般采用综合方法，将两个或多个试验组合起来，以覆盖ADA反应的多个方面 。

2）预先存在的反应和B细胞表位

预先存在的反应通常不是药物开发的免疫原性风险因素。然而，近年来随着迅速涌现的 bsAbs和新型治疗蛋白质产品进入临床，这种情况已经变得更加担忧。目前，我们还无法全面的理解为什么这些反应会存在，其可能是由可溶性的靶标蛋白、基质效应或先前产生的抗体引起的。目前已经有报道针对基因治疗(如腺相关病毒)、聚乙二醇修饰的蛋白、糖蛋白表位、部分生物治疗产品 (如重组白细胞介素、生长因子) 以及类风湿性关节炎 (RA) 和其他自身免疫性疾病的患者中高亲和力的存在。在临床中，先前产生的抗体的规模和表位特异性可能或不可能影响治疗相关的ADA(TE-ADA)、药代动力学 (PK)、药理学 (PD)、药物疗效或安全性。值得一提的是，Bivi和同事描述了一种IgG- scFv形式的bsAb，该bsAb具有高水平的先前亲和力抗体，并在一期临床试验中总体TE-ADA 的发生率94%。TE-ADAs影响了药物暴露，而 scFv结构域是先前亲和力抗体和TE-ADA的主要靶标。在另一项一期临床试验 (NCT) 中，礼来开发的靶向TIM-3/PD-L1的bsAb LY ，大部分患者在治疗前对LY的反应较低，但所有患者治疗后 (n=12) 都发生了与使TIM-3靶向失活的TE-ADA 相关不良反应。两个高ADA滴度的患者出现了与过敏反应相关的超敏反应，并最终导致临床试验提前终止。值得注意的是，观察到的预先存在的反应和早期TE-ADA主要靶向TIM-3 结构域，该结构域包含有氨基酸改造，主要是为了bsAb的结构设计。这些临床结果提示，为形成bsAb进行工程化改造而引入的特定氨基酸突变或化学修饰可能创造新的B细胞表位或暴露隐藏的免疫原性表位，其可能是预先存在的反应和潜在增强的TE-ADA 反应的主要驱动者。因此，在bsAbs药物开发的早期阶段应当考虑实施预先存在的反应筛选。基于数据，选择具有最少预先存在的反应的候选，并采取积极的措施来减轻潜在的风险。

3）基于MOA的风险

药物作用机制 (MOA) 或药理学风险已成为免疫原性风险的重要来源。在肿瘤治疗中，许多 bsAbs 旨在强烈刺激免疫系统，以诱导强烈的抗肿瘤反应。然而，其可能会导致ADA的产生。此外，免疫治疗已经推进到一线治疗设置，并成为某些肿瘤类型的标准治疗。如今，bsAbs 正在临床中研究治疗可能接受过或正在接受免疫检查点抑制剂的患者。

4）ADA 介导的非特异性免疫激活

一些细胞表面受体需要二聚体化或更高级别的交叉结合才能触发激活，这些信息提示，在 bsAb的设计中应当降低非特异免疫激活的影响。例如，Rybrevant ® 使用单价抗体结合其间 cMET，以避免cMET二聚体化引起的增殖信号。然而，设计旨在激活细胞表面受体的共刺激药物可能会在ADA-药物-靶标相互作用交叉结合时，被视为“超级共刺激物”,从而导致ADA介导的免疫激活。同样，对于设计旨在抑制细胞表面受体激活的拮抗产品，ADAs-药物-受体三者形成的复合物的交叉结合也可能导致受体激活和释放细胞因子。下图所示的是 bsAb 激动剂药物 (IgG-scFv) 的例子，该药物桥接了两个靶标细胞。其设计旨在诱导靶标B依赖的靶标A的聚集和免疫激活。然而，ADAs可能通过与药物结合来潜在地交叉结合靶标A，并引起意想不到的非特异性免疫激活和全身毒性。虽然目前在肿瘤治疗领域相关案例有限，但 ADA 介导的交叉结合和激活细胞表面受体的风险理论上是存在的，因此在设计针对细胞表面受体的 bsAbs 时应予考虑。

5）免疫复合物（IC）介导的ADA

上图B 展示了一种IgG-like的 bsAb药物靶向两种可溶性细胞因子或配体，从而导致IC介导的ADA 产生的例子。该药物可能与三聚化的靶标A和靶标B形成大型免疫复合物，并可能触发强烈的T细胞依赖或T细胞无关的ADA反应。尽管在肿瘤领域目前还没有出现这种现象的例子，但在抗炎症药物中，有许多例子证明了IC形成与免疫原性之间的相关性。抗体药物和多聚体可溶性靶标形成大的IC可能导致免疫原性的增加，因为其可以增强APCs对治疗药物的摄取。较大的IC也可以直接交叉连接B细胞受体，导致不依赖T细胞的B细胞激活和抗体形成。由于药物与靶标的摩尔比可以影响IC的形成和随后的ADA，因此在设计靶向的靶标可能成为可溶性多聚体的BsAb候选药物时，可以使用标准方法，如分SEC等评估 IC的形成。

2协同免疫刺激药物MOA导致的ADA

1）免疫检查点抑制剂

具有免疫刺激活性的药物相比具有免疫抑制机制的药物，可能更容易导致免疫原性。尽管有这种可能性，但多种免疫检查点抑制剂 (例如抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体) 的单药治疗仅有很低的ADA发病率。近年来，多种具有协同免疫刺激活性的BsAbs被开发出来，例如双重检查点抑制抗体、免疫细胞激活或细胞因子刺激抗体。这样的协同免疫激活可能会增加免疫原性风险。虽然许多BsAbs目前仍然处于早期开发阶段，且ADA数据有限，但在与免疫检查点抑制剂联合的疗法中观察到了免疫原性的增加。最值得注意的是，临床中nivolumab(抗PD-1单克隆抗体)与ipilimumab(抗CTLA-4单克隆抗体) 联合使用时，anti-nivolumab抗体的发生率从11.2%-12.7%增加到23.8%-37.8%,超过了nivolumab单药治疗的发生率，这是一个显著的两至三倍的增加。尽管ADA发生率增加，但nivolumab的暴露时间得以维持，这主要是因为在联合治疗的前6个月这些ADA响应下降了，而且进一步的分析表明， ADA 阴性和 ADA 阳性患者的亚组之间总体响应率和总生存率具有一致性。同样，FS118（靶向LAG3/PD-L1的四价双特异抗体）的一期临床体试验 (FIH)报道了42%的患者接受治疗后存在低浓度的ADA。这些结合FS118的抗体在高剂量治疗组是短暂的，不影响药物暴露。总的来说，尽管ADA发病率和临床影响尚未完全评估，但通过靶向双重免疫检查点来协同激活免疫系统理论上可以增加免疫原性风险，并需要予以考虑。

2）T-cell engagers

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靶向杀伤B细胞的 T细胞激活性BsAb通常具有较低的免疫原性风险。Blincyto® 是全球第一个被批准用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病的 BsAb。作为第一代 BiTE® 分子之一，该药物由两个不同的鼠源 mAb 制备而成，分别结合表达在恶性B细胞和T细胞上的CD19 和CD3。尽管 Blincyto® 中的小鼠序列可能导致潜在的免疫原性风险，但在数百名患者接受治疗的III期临床试验中，仅有不到2%的患者出现了ADA。Blincyto® 的MOA有效地去除表达了CD19的所有B细胞，从而限制了ADA的形成。相比之下，非B细胞杀伤的T细胞激活性BsAb，如果其中含有T细胞抗原表位，其可能具有较高的临床免疫原性风险，因为T细胞激活性抗体的作用机制涉及反复进行的多克隆 T细胞激活。

4-1BB T-cell enhancers

4-1BB是另一个具有吸引力的癌症药物开发靶点。到目前为止，4-1BB 激动剂已经在临床中被证明具有免疫原性。在一个Ⅰ期临床研究中 (NCT)，用于治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的患者中，urelumab单药治疗一个月后，16%-30%的患者出现了ADA。在另一个治疗晚期癌症的Ⅰ期临床(NCT)中，utomilumab单药治疗后，41.8%的患者出现了治疗诱导的ADA。对于4-1BB激动剂，高ADA发生率可能是与4-1BB的独特的生物学特性有关，该蛋白质既表达在APCs上，也表达在T细胞上。4-1BB 的主要作用是在免疫循环中的T细胞激活和启动阶段提供强有力的共刺激信号。4-1BB激动剂在APC表面上的交联可能加速其进入APC。在T细胞上表达的抗4-1BB 激动剂也对T细胞进一步共刺激，并防止激活诱导的细胞死亡，延长T的生存，增强CD4+ T细胞的协助。这些机制可能有助于解释4-1BB 激动剂的高ADA发生率。在utomilumab与抗PD-1药物 pembrolizumab(NCT) 或与抗 CCR4药物mogamulizumab(NCT)联合治疗的II期研究中，54.2%-65.2% 的患者出现了治疗诱导的ADA，其中半数为中和性抗体。但是这些ADA/Nab 对药代动力学和安全性没有显著影响。因此，现有数据表明，无论是作为单药治疗还是与其他免疫肿瘤 (IO) 药物联合治疗，4-1BB 激动剂都可导致相对较高的ADA发生率，这表明，包含靶向4-1BB 的BsAb可能会面临类似的免疫原性风险。事实上，一项针对cinrebafusp alfa(PRS-343),一种靶向HER2 和4-1BB的BsAb的Ⅰ期临床研究的初步数据显示，在HER2阳性的恶性肿瘤患者中，≥2.5 mg/kg 剂量下，27.8%的患者出现了ADA。

综合来看，早期临床试验的数据提示具有免疫刺激活性的 BsAbs具有相对较高的 ADA 发生率。但ADAs是否会对临床效果产生直接影响仍需要完全评估。因此，基于MOA的免疫原性风险应该在考虑多种其他风险因素的基础上进行评估，这可能需要针对药物MOA的特殊实验进行评估。

3基于质量或者赋形剂相关的ADA

不同 BsAb结构的复杂性为药物的制造带来了许多挑战，例如药物稳定性、形成聚合体的倾向、与产品相关的杂质以及错误的配对等。所有这些因素都可能对免疫原性产生影响。因此，在最终药物产品中尽可能减少这些药物属性，并确保药物制造过程遵循监管指导。

4患者相关因素

1）患者病史

在肿瘤学中，BsAbs 和多特异性治疗蛋白质产品通常靶向常见的肿瘤抗原 (TAAs)、免疫检查点抑制剂或免疫细胞受体。对于之前的产品产生的 ADAs 可能会与其产生交叉反应，导致在治疗基线时对新药存在预先存在的抗药抗体。由于记忆力B细胞的快速反应，ADA反应可能会在早期达到高滴度。因此，在将患者转换为同类药物的新疗法之前，应该考虑患者之前的治疗经历，包括ADA状态和特异性 (如果可用),以及对可能存在的抗抗体进行筛查。此外，患者之前的治疗方案可能会影响他们接受BsAb治疗时的免疫状态，使其更多或更少易感于在BsAb治疗期间产生TE-ADAs。

2）剂量和给药方案

药物剂量、剂量方案和给药途径可能会影响药物的免疫原性。FIH肿瘤研究免疫刺激型BsAbs时，通常在剂量递增期间采用保守的低剂量 (例如 BiTE®分子的剂量为ng到μg，而mAb药物的剂量为mg)。传统的mAbs通常需要比必要的剂量更高才能执行其机制，因此具有广泛的治疗窗口，但是T细胞激活型双抗常因细胞因子释放综合征 (CRS) 和其他免疫相关的不良事件 (AEs)限制了其剂量递增。令人意外的是，这些低剂量药物暴露更倾向于受到ADA介导的药物清除效应的影响。

免疫抑制性预处理药物，如糖皮质激素 地塞米松等，可以在BsAb给药前用于减轻全身免疫反应。甲氨蝶呤和阿达木单抗或者英夫利昔药物一起使用已经被证明可以有效地降低药物的免疫原性，同时提高药物的疗效，这在治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病方面得到了证明。然而，在癌症群体中，BsAb免疫治疗的背景下，这些广谱免疫抑制方法是否对 ADA的形成具有缓解作用，仍需要进一步观察。

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治疗蛋白质的给药途径和部位可以影响其生物分布、滞留时间以及与APCs相遇的可能性，这些因素一起可能会影响到免疫原性。在某些情况下，间歇较低剂量给药，包括剂量中断 (例如由于神经毒性或 CRS) 或长时间停药后重新暴露，可能与免疫原性增强相关，相比之下，连续而不中断的较大剂量则可能不具有这种效应。然而，更高的剂量并不一定总是能克服 ADA反应。多项研究表明，静脉注射可能比皮下注射具有更低的免疫原性风险，尽管也有实例表明，皮下和静脉注射途径之间的 ADA发生率并没有明显差异。bsAbs 通常首先通过静脉注射给药，但许多药物也正在通过皮下途径 (例如BCMA/CD3的双抗) 给药，以平衡疗效和安全性的同时方便给药。pasotuxizumab (AMG 212/BAY)是一种PSMA靶向的BiTE®分子，该分子在临床中采用皮下和连续静脉(cIV)注射两种给药方式，不同的给药方式造成的ADA的概率差异很大。

在一项针对晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者的FIH研究(NCT)中，31名可评估受试者中有30人(97%)在皮下给药后发生了ADAs。虽然这些ADAs与AE无关，但这些ADAs中的大多数具有中和作用和/或与减少药物接触有关。给药部位局部应用糖皮质激素或预防性给药地塞米松均不能缓解ADAs的发生。由于ADA发展的高比率和对ADA缓解措施缺乏反应，皮下途径给药的临床实验中止。随后研究者通过cIV给药方案在患者中评估了pasotuxizumab的疗效。虽然在研究终止时，在cIV剂量增加过程中没有达到最大耐受剂量，但在cIV队列中的16名患者中没有检测到任何ADA。

JNJ-081临床研究中观察到了类似的结果，JNJ-081是一种 DuoBody®形式的PSMA/CD3双特异抗体。在FIH研究(NCT)中，JNJ-081的ADA发生率为16.7%(每周静脉注射，0.1-3 μ g/kg)和63.0%(皮下，3-60 μ g/kg)。然而，与皮下注射相比，静脉注射JNJ-081ADA发生率是从剂量较低的受试者中计算出来的。皮下队列的高滴度ADA与JNJ-081血清浓度的下降相对应。ADA的高比率以及临床疗效有限，这也导致JNJ-081 FIH试验提前结束。

APVO-414 (MOR209/ES414)是另一种靶向PSMA的T细胞激活型双抗，在初始I期剂量增加研究(NCT)中，剂量方案从每周静脉注射(0.2-2µg/kg)修改为cIV(25-300µg/天)注射。改用cIV给药后，发生的ADA发生率从58%降低到50%，但滴度从1:250000急剧下降到 1:160–1:320。没有患者因ADA而出现任何不良反应，但ADA滴度高的患者将药物从他们的血液中清除到检测不到的水平。尽管在cIV队列中ADA滴度下降，但没有观察到足够的治疗效益，因此该临床实验已经终止。

在早期临床试验中，不同的剂量策略可能会影响免疫原性。特别是对于肿瘤领域的 bsAbs，早期剂量爬升研究中获得的ADA发病率和临床影响数据可能并不总是代表在注册条件下 ADA模式。因此，全面评估ADA模式在预测有效的药物暴露或推荐的注册剂量方案 (如果可能) 中是非常重要的。

5总结

相较于单克隆抗体，双特异抗体的ADA的产生是多方面的因素，包括抗体本身的序列，特别是经过工程化改造的序列，双抗的结构，抗体结合的靶点，以及抗体与靶点形成的复合物，双抗的MOA。另外，临床中入组的患者，包括患者的治疗历史，免疫系统状态等都会影响ADA的产生。临床前研究已经有多种方法用于抗体药物ADA的预测，包括计算机模拟，T细胞评估等，但是对于双特异抗体ADA的预测，可能需要多种方法结合。

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参考文献

1、Yanchen Zhou, Hweixian L Penny,Mark A Kroenkeet al.immunogenicity assessment ofbispecific antibody-basedimmunotherapy in oncology

2、Axel Ducret, Chloé Ackaert, Juliana Bessa et al.Assay format diversity in pre-clinicalimmunogenicity risk assessment: Toward apossible harmonization of antigenicity assays.

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